生物可降解鎂合金支架的發(fā)展與展望

血管疾病高危、難治，始終是導(dǎo)致人類死亡的最主要病因。而隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平提高，老齡化步伐加快，心腦血管和外周血管疾病的發(fā)病率逐年上升，雖然目前尚未有明確統(tǒng)計(jì)，但有學(xué)者估計(jì)我國(guó)僅心血管?。ǜ哐獕骸⒐谛牟?、心力衰竭和腦卒中）患者數(shù)便可達(dá)2.3億。血管疾病治療主要包括外科手術(shù)、藥物治療及腔內(nèi)治療三種手段，隨著材料制造水平的不斷完善，血管腔內(nèi)支架植入已逐漸取代傳統(tǒng)外科手術(shù)，成為治療血管疾病的主要手段。

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　　血管支架的起源

　　1964年，Dotter等首先提出了血管腔內(nèi)治療的概念，將球囊導(dǎo)管應(yīng)用于血管狹窄的治療中，1969年他研制出理論上的第一個(gè)支架，并在1983年改進(jìn)設(shè)計(jì)出一種鎳鈦合金制造的可擴(kuò)展支架，開創(chuàng)了血管支架的先河。1986年，法國(guó)Puel等植入了人類史上第一例冠脈內(nèi)支架，起到直接支撐狹窄閉塞段血管，保持管腔血流通暢的作用，自此，血管支架正式進(jìn)入臨床。隨著材料與工藝的發(fā)展，各種支架不斷問世，已經(jīng)完成了從金屬裸支架（bare metal stents, BMS）、藥物洗脫支架（drug eluting stents, DES）到生物可降解支架（bioresorbable stents, BRS）的三次升級(jí)進(jìn)化。

　　BMS的發(fā)明有效防止了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA）后血管急性回縮的發(fā)生，但其術(shù)后再狹窄率高達(dá)20%。為進(jìn)一步降低支架內(nèi)再狹窄率，科研人員將抗增殖藥物涂覆在支架表面，從而出現(xiàn)了DES，DES有效解決了短期再狹窄的問題，廣泛的試驗(yàn)及薈萃分析也證實(shí)了其優(yōu)勢(shì)，使其成為目前的主流選擇。隨著DES的臨床廣泛運(yùn)用，隨之而來的問題也逐漸暴露出來，特別是由于抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)導(dǎo)致的遲發(fā)性血栓形成，同時(shí)不可降解金屬支架意味著機(jī)體內(nèi)異物的永久殘留，不但影響血管的正常舒縮性，也加速了遠(yuǎn)期再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。為了解決上述問題，生物可降解支架的概念應(yīng)運(yùn)而生，即擴(kuò)張血管直至血管重塑完成后支架降解，被機(jī)體完全吸收，這一概念的提出也開啟了腔內(nèi)支架技術(shù)的第四次革命?，F(xiàn)有的BRS主要包括多聚物可降解支架和金屬合金可降解支架。由于聚合物支撐力不足，且其降解會(huì)引起較重的局部炎癥反應(yīng)，并非可降解材料的完美選擇，而可降解金屬材料可在一定程度上避免上述問題，因此可降解金屬支架更具應(yīng)用前景。當(dāng)前最受關(guān)注的可降解金屬當(dāng)屬鎂合金，可降解鎂合金具有良好的生物相容性及較強(qiáng)的支撐力，同時(shí)可有效減少血管內(nèi)膜增生、再狹窄、晚期血栓等問題，被譽(yù)為"革命性的金屬生物材料"，備受矚目。

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　　生物可降解鎂合金支架的現(xiàn)狀

　　2003年，Heublein等首次應(yīng)用鎂合金AE21制作冠狀動(dòng)脈支架植入豬的冠狀動(dòng)脈中，結(jié)果顯示AE21支架早期導(dǎo)致新生內(nèi)膜增生，但血栓形成、炎癥反應(yīng)較少。其主要問題是支架主體降解速度過快，無法提供有效的力學(xué)支撐。隨后，Biotronik公司對(duì)鎂合金材料進(jìn)行改良，用鎂合金WE43研發(fā)了新一代可吸收金屬支架（absorbable metalstent, AMS），動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與普通支架相比，AMS可抑制內(nèi)膜增生，同時(shí)減少血管管徑丟失。Waksman等同樣將AMS和不銹鋼支架植入到豬冠狀動(dòng)脈中，得到類似結(jié)論，但由于鎂合金降解周期過短，無法與有效治療時(shí)間達(dá)成平衡，因此仍需改良鎂合金成分及支架設(shè)計(jì)從而控制降解速度。

　　2005年，鎂合金支架首次進(jìn)入臨床，并應(yīng)用于外周動(dòng)脈。Peeters等運(yùn)用鎂合金支架治療20例重癥下肢缺血患者，結(jié)果表明其具有較好的生物安全性，3個(gè)月后血管通暢率也可達(dá)89.5%。但隨后的一項(xiàng)涵蓋多中心117例下肢動(dòng)脈閉塞患者的研究指出，鎂合金支架6個(gè)月通暢率遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)血管成形術(shù)（31.8%比58.0%），究其原因，可能是支架過早降解，導(dǎo)致支撐力不足，致使遠(yuǎn)期效果不理想。Erbel等將可降解鎂合金支架應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈閉塞，并進(jìn)行了前瞻性、多中心、非隨機(jī)臨床試驗(yàn)，該研究納入63例患者，共植入71枚可降解鎂支架，應(yīng)用血管內(nèi)超聲及造影進(jìn)行隨訪。結(jié)果顯示支架遠(yuǎn)期通暢率低于預(yù)期，術(shù)后4個(gè)月，缺血所致的靶血管重構(gòu)率為23.8%，1年后總體靶病變血管重構(gòu)率為45%，可降解鎂合金支架雖然在術(shù)后短期可獲得與金屬支架類似的觀察結(jié)果，但長(zhǎng)期效果尚不理想。該研究也進(jìn)一步提出設(shè)想，延長(zhǎng)支架降解周期，并且添加藥物涂層可能會(huì)達(dá)到更好的效果。

　　Biotronik公司在AMS基礎(chǔ)之上完成設(shè)計(jì)優(yōu)化，并在支架表面添加抗增殖藥物——紫杉醇，推出新一代可降解鎂合金藥物涂層支架DREAMS1.0。與上一代支架相比，DREAMS1.0具有更強(qiáng)的機(jī)械性能，并降低了降解速度，可提供更長(zhǎng)的力學(xué)支撐，與此同時(shí)，其表面可降解聚合物涂層中包含的抗增殖藥物紫杉醇，可有效抑制內(nèi)膜增生。2013年，Haude等首次發(fā)表了可降解鎂合金藥物涂層支架（DREAMS）用于人體的研究結(jié)果，包括46例患者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與AMS相比DREAMS支架晚期管徑丟失更少，6個(gè)月時(shí)靶病變血運(yùn)重建率僅為4%（2/46），支架于6個(gè)月內(nèi)基本完成降解，且未出現(xiàn)心源性死亡和支架血栓等嚴(yán)重不良事件。這一結(jié)果也進(jìn)一步證明了可降解鎂合金支架的巨大應(yīng)用價(jià)值和潛力。

　　在此基礎(chǔ)上，Biotronik公司又研發(fā)了第二代藥物涂層可降解鎂合金支架（DREAMS2.0），并在支架表面裝載抗增殖作用更強(qiáng)的雷帕霉素。與第一代相比，DREAMS2.0支架炎癥反應(yīng)更輕、內(nèi)皮化速度更快，其臨床試驗(yàn)（BIOSOLVE-Ⅱ）結(jié)果也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。共123例患者納入統(tǒng)計(jì)，6個(gè)月時(shí)80%的患者可見正常血管舒縮功能，平均管腔丟失0.27 mm，新生內(nèi)膜面積僅為0.08 mm2，靶病變血運(yùn)重建率不足2%。12個(gè)月時(shí)隨訪結(jié)果與6個(gè)月時(shí)類似，平均管腔丟失增加不足0.05 mm，且無新發(fā)病變血管閉塞患者，整個(gè)隨訪過程中未發(fā)現(xiàn)任何支架內(nèi)血栓患者。

　　我國(guó)科研工作者也始終關(guān)注著生物可降解鎂合金支架的研究與發(fā)展，中國(guó)科學(xué)院金屬研究所科研人員將AZ31鎂合金可降解支架植入家兔腹主動(dòng)脈，結(jié)果顯示支架于植入2個(gè)月內(nèi)逐漸降解斷裂，失去力學(xué)支撐性，4個(gè)月時(shí)完全被機(jī)體吸收，并指出延長(zhǎng)其支撐時(shí)間是抑制血管晚期重塑的關(guān)鍵。Liu等使用APTES對(duì)鎂支架進(jìn)行表面改性，并在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示其良好的生物相容性和抗血栓形成的優(yōu)點(diǎn)。除此之外，鎂合金成分的優(yōu)化與配比也是研究的熱點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)外可降解鎂合金支架研究大多圍繞AZ31、WE43等商用鎂合金，而商用鎂合金的設(shè)計(jì)初衷是結(jié)構(gòu)材料，其生物相容性較差，存在使用風(fēng)險(xiǎn)。鑒于此，我國(guó)上海交通大學(xué)團(tuán)隊(duì)致力于醫(yī)用生物鎂合金材料的設(shè)計(jì)與改進(jìn)，自主研發(fā)出生物相容性好、強(qiáng)度高、均勻腐蝕的新型高性能醫(yī)用鎂合金Mg-Nd-Zn-Zr基合金系列（簡(jiǎn)稱JDBM），一系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示出其良好的應(yīng)用前景。

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　　問題與展望

　　回顧血管腔內(nèi)支架治療的歷程，每一次技術(shù)的革新均建立在醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、材料學(xué)等學(xué)科的不斷進(jìn)步之上，而生物可降解材料便是引領(lǐng)血管腔內(nèi)治療第四次革命的關(guān)鍵所在。鎂合金應(yīng)用廣泛且性能優(yōu)異，是繼鋼鐵、鋁之后的第三大金屬工程材料，有著綠色工程材料之稱，而醫(yī)用可降解鎂合金材料更是早在二十世紀(jì)初便應(yīng)用于臨床。近年來，生物可降解鎂合金支架發(fā)展迅速，作為一個(gè)具有重大學(xué)術(shù)意義和市場(chǎng)價(jià)值的新興研究領(lǐng)域已經(jīng)顯示出良好的應(yīng)用前景，但機(jī)遇往往隱藏在困境之中，目前急需解決的關(guān)鍵科學(xué)問題是支架的強(qiáng)度與韌性、降解速度以及生物安全性。除此之外，現(xiàn)有可降解鎂支架臨床資料僅限于小規(guī)模、簡(jiǎn)單血管病變，尚需大規(guī)模臨床研究的驗(yàn)證，并與目前主流的DES進(jìn)行有效性及安全性的比較；同時(shí)各部位血管管徑及血流動(dòng)力學(xué)不盡相同，對(duì)支架力學(xué)性能和降解速度要求可能不同，需要分類研究設(shè)計(jì)。此外，可降解高分子涂層材料的降解速率難以控制，因而無法實(shí)時(shí)調(diào)整藥物的釋放速率，而且高分子材料降解產(chǎn)物與血液的長(zhǎng)期接觸會(huì)增大引起炎癥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，甚至導(dǎo)致晚期血栓的發(fā)生。這些都是制約可降解支架進(jìn)一步發(fā)展的問題所在。

　　相信隨著對(duì)鎂合金支架結(jié)構(gòu)、金屬元素組成、生物相容性、力學(xué)支撐性能、降解速率以及藥理學(xué)等進(jìn)行更加深入系統(tǒng)的研究，可降解鎂合金支架將會(huì)越來越臻于完美。除此之外，細(xì)胞學(xué)及分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，加深了從分子及基因?qū)用骖A(yù)防和治療血管疾病的可能，這些新興治療方法可以與腔內(nèi)支架治療有機(jī)地結(jié)合起來，也會(huì)為可降解鎂合金的發(fā)展帶來無限的潛能。相信不久的將來，可降解鎂合金支架一定會(huì)研發(fā)出更加喜人的成果，在血管疾病的治療中，必將更好地發(fā)揮其應(yīng)有的效力。